Azok az emberek, akiknek Marfan-szindrómájuk van, nagy kockázattal bírnak aorta aneurizma kifejlõdésére, ami a szív legnagyobb verõerének megrepedéséhez illetve hirtelen szívhalálhoz vezethet.

A Science nevû folyóiratban közzétett tanulmányban a Howard Hughes Medical Institute kutatói a Johns Hopkins University School of Medicine-en egerekben kimutatták, hogy a losartan nevû gyógyszer (a Merck állítja elõ és Cozaar néven törzskönyvezték), meg tudja elõzni a Marfan-sy elõrehaladását, sõt még az aorta falának normális felépítését is segíthet visszaállítani.

A Marfan-sy egy kötõszöveti rendellenesség ami kb 5000 emberbõl egyet érint. A hosszú csöves csontok túlnövekedésével, szemlencsediszlokációval, tüdõtágulattal, a szív kéthegyû billentyûjének elégtelen mûködésével és aortaaneurizmával jár, ami korai érmegrepedésre és hirtelen halálra hajlamosít.

A Losartan csökkenti az aorta aneurizma kifejlõdését azáltal, hogy csökkenti a transzformáló növekedési faktor béta (TGF-béta) nevû molekula aktivitását. A betegség eredetét kutatók mégcsak nemrég fedezték fel ezt a molekulát és kiderült, hogy ennek megváltozott mûködése nem csupán egy szerkezeti fehérje defektusát jelenti, hanem sokkalinkább a szindróma katasztrofális elõrehaladásáért tehetõ felelõssé.

A tanulmány elsõ szerzõje, Harry C. Dietz, a Howard Hughes Medical Institute egyik johns hopkinsi kutatója állítja: "Ez a Marfan-sy elsõ olyan terápiája, amelyet a betegség patogenezisének megértése kapcsán tudtunk alkalmazni. Azt hiszem, hogy ez egy ritka példája annak, amikor a dolgok teljesítik azt az ígéretet amit a Human Genome Project elindításakor fogalmaztak meg: ha azonosítani tudjuk azokat a géneket amelyek egy betegségért felelõsek, akkor leránthatjuk a leplet a betegségek hátterében álló nem vélt mechanizmusokról és így elõnyösebb helyzetbe kerülhetünk az ésszerû kezelési stratégia megtervezésekor."

A tanulmányban közölt adatokra alapozva a National Institutes of Health (NIH) tudósai azt tervezik, hogy elindítanak egy multicentrikus klinikai kísérletet annak reményében hogy megállapítsák a Losartan használhatóságát az aorta aneurizma kialakulásának megakadályozására Marfan-sy-s gyermekekben. A klinikai kísérleteket a Pediatric Heart Network fogja koordinálni, amelyet a National Heart, Lung and Blood Institute alapított 2001-ben azért, hogy javítsa a szerzett vagy veleszületett szívbetegségben szenvedõ gyerekek életkilátásait és életminõségét. A páciensek toborzása 2006 nyarának végéig elkezdõdhet -mondta Dietz.

Jóllehet, a klinikai kísérletek végsõ fokon a Marfanosok Losartannal való kezelésnek biztonságosságát és a hatékonyságát hivatottak megállapítani, Dietz azt mondja, hogy a szert mint vérnyomáscsökkentõt már régóta alkalmazzák és az ennek megfelelõ tapasztalatok okot adnak az optimizmusra. Ez a szer egy kivételes toleranciaprofillal rendelkezik. Ez egy olyan szer, amelyet akkor szoktak felírni ha a páciens nem tolerál más vérnyomáscsökkentõ gyógyszereket.

1991-ben, Dietz és a kollégái kiemelkedõ áttörést végeztek amikor kimutatták, hogy a fibrillin-1 génben lévõ mutáció Marfan-sy-t okoz. A fibrillin-1 egy fehérje, amely a fejlõdés alatt a test bizonyos szöveteiben rugalmas rostokat alakít ki.

De az ünneplésre való ok relatíve rövid életû volt amennyiben a kutatók hamarosan rájöttek, hogy a szisztémás kötõszöveti rendellenesség - mint amilyen a Marfan is- terápiája bonyolult kihívásnak bizonyult.

"Ezután a felfedezés után, -mondja Dietz, - a dolgok majdnem azonnal nagyon pesszimistán kezdtek festeni. Mivel a fibrillin-1-rõl kiderült, hogy egy építõfehérje és nagyon fontos szerepe van a fejlõdésben, felvetõdött, hogy esetünkben, a Marfan-szindrómában, ahol a betegek megfelelõ minõségû rugalmas rostok nélkül születnek meg és komoly esélyük van életük késõbbi szakaszában bekövetkezõ szöveti elégtelenségre, az elméletet végiggondolva még az embriogenezisen sem kellett volna tudniuk végigmenni ezen rugalmas rostok nélkül."

Az 1990-es évek elején a Dietzhez hasonló kutatók tudták, hogy kitalálni azt, hogy a rugalmas rostok hiánya milyen módon kompenzálódik, elég nagy kihívás, amire a molekuláris medicina még nem tud elég bizonyítékot szolgáltatni. " Úgy tûnt, hogy annak a lehetõsége, hogy megfelelõ kezelési stratégiát találjunk, még nagyon távol van." -mondta Dietz. "Ezt egy rosszul megszerkesztett házhoz tudnám hasonlítani. Nem tudok más megoldást kitalálni erre mint azt, hogy le kell rombolni a házat és újra kell kezdeni."

Munkájuk során Dietzék kifejlesztettek egy Marfanos egérmodellt úgy, hogy mesterségesen létrehoztak egy mutációt a fibrillin-1 génjében. A tudósok elõször a mutáns egér abnormális tüdõszövetére összpontosítottak. Tudták, hogy a Marfanos emberekben kifejlõdhet egy emfizémához hasonló tüdõelváltozás ami tüdõrepedéshez vezethet. Amikor megvizsgálták az egerek tüdejét, destruktív és gyulladásos elváltozásokat vettek észre a tüdõszövetekben, mondta Dietz. "Azt gondoltuk, hogy a kísérlet során hónapok vagy évek múlva fogunk találni tüdõkárosodást. Ehelyett az történt, hogy már a születés utáni elsõ naptól kezdve a tüdõ egész területén találtunk légzõfelületcsökkenést anélkül hogy bármiféle szöveti destrukcióra vagy gyulladásra utaló bizonyítékot találtunk volna."

Ez a megfigyelés gyökeresen megváltoztatta Dietz csapatának eddigi elképzelését a Marfan-szindróma természetérõl. Ahelyett, hogy a betegségért egy építõfehérje felel, talán egy mindenütt elõforduló fejlõdési szignál hiányzik születés óta. Ezekben a fibrillin-1 mutációs egerekben pl megtalálták ezt a kritikus szignált ami a tüdõk nem megfelelõ fejlõdéséhez vezet. Enélkül a szignál nélkül az alveolusok nem veszik fel a normális alakot és ez a tüdõfelület csökkenését eredményezi. Minden defektus amit a Marfan-szindróma egérmodellében megfigyeltek, a TGF-béta megemelkedett szintjének tulajdonítható, ami számos szövetben jelzõmolekulaként mûködik beleértve a tüdõket, aortát és a kéthegyû billentyût.

A következõ logikai lépés az volt, hogy megnézzék, kivédhetõ-e valahogyan a TGF-béta fokozott jeladása. Mivel az aortaaneurizma felelõs a halálesetek legnagyobb számáért, a kutatók úgy döntöttek, hogy elõször erre a problémára kell fókuszálni.

Egy olyan gyógyszert kerestek, amely biztonságos és csillapítani tudja az aortaaneurizma kialakulását egerekben azáltal hogy a vérerekben lévõ TGF-béta aktivitását csökkenti. Kutatásuk során rátaláltak a Losartanra, egy vérnyomásgyógyszerre, amelyrõl más kutatócsoport egy idült vesebetegséggel kapcsolatos tanulmánya során már bebizonyította hogy TGF-béta ellenes hatása van. Amióta a Losartanról bebizonyosodott, hogy egyszerre csökkenti a vérnyomást és ellensúlyozza a TGF-béta mûködését, a kutatók úgy gondolták, hogy ez kettõs haszonnal járhat a Marfanos páciensek számára.

Dietz és hopkinsi kollégái folytatták a klinikai kísérleteket egereken három csoportra osztva õket: az egyik csoportot Losartannal, a másikat Propranollal, a harmadikat placeboval kezelve. (a Propranolol a Marfanosok standard terápiájában szerepel) Ezután folyamatosan nyomonkövették az egerek állapotát és elemezték a tapasztaltakat. A tanulmány kimutatta, hogy a Losartannal kezelt egerek nem mutattak aortaaneurizmanövekedést, sõt semilyen látható kóros aortaelváltozást nem észleltek. "Ezeknek az egereknek normális aortagyöke, normális aortagyökmérete valamint normális aortafalvastagsága és -szerkezete volt."-mondta Dietz. "Az egerek genotípusáról fel nem világosított patológusok vizsgálatuk során nem tudtak különbséget tenni a mutáns de Losartankezelésben részesült és az egészséges egerek között."

Az elmúlt két évben Dietzék és az együttmûködõ belga Ghent Egyetem másik két aorta aneurizma-szindrómát (Loeys-Dietz-szindróma és kanyargós artéria szindróma) is a TGF-béta túlmûködéséhez kötötte.